人类对癌症的基本认知被推翻：肿瘤疯狂消耗人体营养，“祸首”并非癌细胞
来源：医生在线
时间：2021/04/09 11:39
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近百年来，医学界一直认为癌细胞会大量掠夺葡萄糖进行高速代谢，这也是癌症代谢领域一直以来的经典理论。然而一项来自美国范德堡大学（VanderbiltUniversity）的研究颠覆了这个理论。他们发现，高速消耗葡萄糖的罪魁祸首并非癌细胞本身，而是肿瘤组织中的非癌细胞——主要是被称为巨噬细胞（macrophages）的免疫细胞。
传统癌症代谢理论认为，正常分化的细胞主要依靠线粒体的氧化磷酸化（oxidativephosphorylation）为细胞供能，而大多数癌细胞则依赖于有氧糖酵解（aerobicglycolysis）。对此，JeffreyRathmell指出：“现如今，我们知道肿瘤组织中包含许多类型的细胞，且令人惊讶的是，非癌细胞实际上才是肿瘤中主要的葡萄糖消耗者。”
瓦博格效应也是现代医学利用正电子发射计算机断层扫描（positronemissiontomography，PET）对肿瘤组织成像的基础。这种方法使用葡萄糖的放射性示踪剂（FDG），根据癌细胞的葡萄糖代谢情况来“点亮”癌细胞，帮助医生***定位。然而，FDG-PET并不总能让临床医生获得他们想要的结果。
他们的两名博士研究生BradleyReinfeld和MatthewMadden接受了挑战，并且得到了一些问题的答案。从概念上讲，他们用了个简单的办法：对患有肿瘤的小鼠使用PET示踪剂，然后将肿瘤组织分离出来，使用细胞表面标记蛋白（cellsurfacemarkerproteins）和流式细胞仪（flowcytometry）将其按照细胞类型分类，接着测量细胞中的放射性。
研究小组使用了两种不同的PET示踪剂，一种用于追踪葡萄糖，一种用于追踪另一种细胞营养物质谷氨酰胺（glutamine）。他们还使用了包括结华体会百家乐 、肾癌和乳腺癌在内的六种不同肿瘤模型。在每种情况下，他们发现髓系免疫细胞（主要是巨噬细胞）所摄取的葡萄糖多，其次是T细胞和癌细胞。相较之下，消耗谷氨酰胺多的则是癌细胞。
Madden对此表示：“我们认为这是一种广泛存在于各种癌症类型中的普遍现象。”
进一步的研究发现，导致葡萄糖和谷氨酰胺摄取存在差异的并非营养物质不足，而是特定的细胞信号通路。这与肿瘤微环境中癌细胞与免疫细胞之间存在代谢竞争的主流观点形成了鲜明对比。Madden指出：“人们一直认为是癌细胞消耗了所有的葡萄糖，因此导致免疫细胞无法获得足够的葡萄糖，从而无法发挥作用。我们的数据表明，营养供给并没有受限。相反，细胞按程序消耗某些营养物质，且存在营养分配机制：癌细胞吸收谷氨酰胺和脂肪酸；免疫细胞吸收葡萄糖。”
Reinfeld说，了解到肿瘤微环境中的细胞使用不同的营养物质后，“可能会推动靶向特定类型细胞的新型癌症疗法诞生，对肿瘤组织进行更***的成像也可能实现。”KimrynRathmell补充道：“我们现在有了更先进的PET放射性示踪剂，是时候考虑在病人身上测试氟化谷氨酰胺或其他营养物质探针了。”
这些发现对于解释FDG-PET的成像结果也很重要，Kimryn表示：“我们一直在使用FDG-PET扫描技术，因此我们需要对从中获得的信息有足够准确的认识。我们用它来判断肿瘤反应，但它也可能显示的是炎症反应而不是肿瘤反应。”
瓦博格效应也是现代医学利用正电子发射计算机断层扫描（positronemissiontomography，PET）对肿瘤组织成像的基础。这种方法使用葡萄糖的放射性示踪剂（FDG），根据癌细胞的葡萄糖代谢情况来“点亮”癌细胞，帮助医生***定位。然而，FDG-PET并不总能让临床医生获得他们想要的结果。
他们的两名博士研究生BradleyReinfeld和MatthewMadden接受了挑战，并且得到了一些问题的答案。从概念上讲，他们用了个简单的办法：对患有肿瘤的小鼠使用PET示踪剂，然后将肿瘤组织分离出来，使用细胞表面标记蛋白（cellsurfacemarkerproteins）和流式细胞仪（flowcytometry）将其按照细胞类型分类，接着测量细胞中的放射性。
研究小组使用了两种不同的PET示踪剂，一种用于追踪葡萄糖，一种用于追踪另一种细胞营养物质谷氨酰胺（glutamine）。他们还使用了包括结华体会百家乐 、肾癌和乳腺癌在内的六种不同肿瘤模型。在每种情况下，他们发现髓系免疫细胞（主要是巨噬细胞）所摄取的葡萄糖多，其次是T细胞和癌细胞。相较之下，消耗谷氨酰胺多的则是癌细胞。
Madden对此表示：“我们认为这是一种广泛存在于各种癌症类型中的普遍现象。”
进一步的研究发现，导致葡萄糖和谷氨酰胺摄取存在差异的并非营养物质不足，而是特定的细胞信号通路。这与肿瘤微环境中癌细胞与免疫细胞之间存在代谢竞争的主流观点形成了鲜明对比。Madden指出：“人们一直认为是癌细胞消耗了所有的葡萄糖，因此导致免疫细胞无法获得足够的葡萄糖，从而无法发挥作用。我们的数据表明，营养供给并没有受限。相反，细胞按程序消耗某些营养物质，且存在营养分配机制：癌细胞吸收谷氨酰胺和脂肪酸；免疫细胞吸收葡萄糖。”
Reinfeld说，了解到肿瘤微环境中的细胞使用不同的营养物质后，“可能会推动靶向特定类型细胞的新型癌症疗法诞生，对肿瘤组织进行更***的成像也可能实现。”KimrynRathmell补充道：“我们现在有了更先进的PET放射性示踪剂，是时候考虑在病人身上测试氟化谷氨酰胺或其他营养物质探针了。”
这些发现对于解释FDG-PET的成像结果也很重要，Kimryn表示：“我们一直在使用FDG-PET扫描技术，因此我们需要对从中获得的信息有足够准确的认识。我们用它来判断肿瘤反应，但它也可能显示的是炎症反应而不是肿瘤反应。”
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