肝癌肝移植术后复发影响因素

　　肝细胞肝癌（以下简称肝癌）是我国肝移植的主要适应证之一。根据中国肝移植注册中心的数据，截至2008年底，共登记13331例肝移植者，其中肝癌肝移植约占50%，但其5年生存率仅50％左右。

　　研究资料显示，肝癌肝移植手术后5年内，有24.8%出现肝癌复发，因复发死亡者占全部死亡人数的57.1%。因而，选择合适的肝癌肝移植适应证、降低手术后复发率，提高我国肝癌肝移植的整体疗效是我们必需面对的重要课题之一。目前，肝癌肝移植手术后肝癌复发的确切机制尚不清楚，其相关影响因素如下：

　　国内外众多移植中心的经验表明，选择合适的适应证是影响肝癌肝移植手术后肝癌复发的较关键因素。1996年，意大利学者首先提出了米兰（Milan）标准（单个肿瘤直径≤5 cm或多发肿瘤数目≤3个且很大直径≤3 cm），并渐渐在国际上得到推广。2001年美国加州大学旧金山分校提出的UCSF标准，较Milan标准扩大了适应证范围，同时手术后复发率无明显增加。

　　我国上海肝癌肝移植协作组在分析了2001-2007年1078例肝癌肝移植病例的基础上，提出了"上海标准"（原名"上海复旦标准"），即单发肿瘤直径≤9 cm，或多发肿瘤≤3个且很大肿瘤直径≤5 cm、全部肿瘤直径总和≤9 cm，无大血管（包括门静脉主干及大分支、肝静脉、下腔静脉）侵犯、淋巴腺转移和肝外转移。

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　　"上海标准"、"杭州标准"和"成都标准"等国内标准在不降低手术后生存率及无瘤生存率的情况下，显著扩大了肝癌肝移植的适应证范围，但仍有待高水平的循证医学证据支持并形成相对统一的中国标准。

　　免疫抑制剂

　　如何正确使用免疫抑制剂，在抑制手术后排斥反应与过度抑制造成肿瘤生长间求得平衡，应是肝癌肝移植要特别考虑的问题。激素可明确增进肿瘤复发及其他不良反应，可以考虑在肝移植手术后3～6个月停用。应尽早减少环孢素A（CsA）或他克莫司（FK506）的用量，但这依然存在争议。

　　初步实验显示，雷帕霉素（RPM）对于多种肿瘤细胞具有抑制效应。抗白介素-2（IL-2）受体抗体达利珠单抗和巴利昔单抗一般不作为免疫抑制维持药物，因而，对肝癌肝移植手术后肝癌复发的影响比较小。

　　移植前治疗史

　　目前常用的围手术期辅助治疗包括肝动脉化疗栓塞（TACE）、浑身化疗、射频消融和瘤内无水酒精注射（PEI）等。目前，尚不能明确移植前TACE对肝癌病人生存的影响。

　　上海肝癌肝移植协作组的统计数据表明，移植前的辅助治疗对于肝癌肝移植病人的预后无显著影响，但这并不等于手术前治疗完全无益，事实上，由于等候供体期间肿瘤的持续生长，采用适当的治疗措施控制肿瘤的发展，可以显著减少受体的排除率。除此以外，一些本无移植指征的大肝癌病人在治疗后，可能因肿瘤缩小而获得肝移植机会。

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　　临床病理因素

　　在所有反映肿瘤生物学活性的指标中，血管侵犯和淋巴腺转移可能是影响很大的两个因素。总体来说，手术前已经有大血管癌栓或淋巴腺转移者，肿瘤恶性程度较高，手术后很容易转移和复发。

　　埃德蒙森（Edmondson）-斯坦纳（Steiner）分级为Ⅲ～Ⅳ级（低分化）肝癌病人较Ⅰ～Ⅱ级（中、高分化）肝癌病人的手术后无瘤生存率显著下降，复发率明显升高。同样，脉管内有镜下癌栓病人的无瘤生存率显著下降，死亡率及复发率也显著增加。肿瘤无包膜或包膜不完整病人的死亡率及复发率显著上升。

　　肿瘤相关标志物

　　甲胎蛋白（AFP）依旧是迄今较好的肝癌诊断和预测指标，对于肝癌肝移植同样具有非常好的预后预测价值。我们的统计资料显示，手术前AFP高于300 ng/dl者较低于此限者的手术后生存率及无瘤生存率显著下降，死亡率及复发率显著升高。

　　研究表明，血小板衍化内皮细胞生长因子（PD-ECGF）、p53（一种抑癌基因）、CD34（造血干细胞的一种表面抗原）、细胞角蛋白（CK）19和骨桥蛋白（OPN）等可能是肝癌肝移植手术后复发的标志物，但仍待进一步证实。